1814 wird die Regierungsform in eine Präsidialrepublik umgewandelt, und Gaspar Rodríguez de Francia übernimmt die alleinige Macht in Paraguay. Zur Bildung einer "Einheitsrasse" erläßt er ein Gesetz, das den weißen Siedlern eine Heirat mit einer/einem Guaraní vorschreibt. Obwohl er das Land bis zu seinem Tode im Jahre 1840 mit eiserner Faust regiert und die Grenzen zu den Nachbarländern schließt (das Betreten des Landes durch Fremde ist bei Todesstrafe verboten), erreicht Paraguay in den nächsten drei Jahrzehnten einen enormen wirtschaftlichen Aufschwung (überwiegend Agrarwirtschaft).
1844 übernimmt Carlos Antonio López, ein Neffe von Ex-Diktator Francia, die Macht in Paraguay. Er baut eine schlagkräftige Armee auf und öffnet die Grenzen zu den Nachbarländern. Dies führt zu einem weiteren Wirtschaftswachstum des Landes. Nach seinem Tod 1862 übernimmt sein Sohn Francisco Solano López die Macht in Paraguay. Einwanderungen werden gefördert, Paraguay wird zu einem der wirtschaftlich erfolgreichsten und stärksten Länder Lateinamerikas.
Grenzstreitigkeiten und das Bestreben Paraguays nach einem eigenen Zugang zum Meer verschlechtern die Beziehungen zu den Nachbarn. Nachdem 1864 mit Hilfe Brasiliens die befreundete Regierung Uruguays gestürzt wird, nimmt Solano López dies zum Anlass, Brasilien den Krieg zu erklären. Kriegsziel ist die Eroberung der südlichen brasilianischen Provinzen. Von Argentinien fordert er Durchmarschrechte, die ihm verweigert werden; stattdessen schließen sich Brasilien, Argentinien und Uruguay zur "Tripel-Allianz" gegen Paraguay zusammen. Zu Kriegsbeginn ist die Armee Paraguays den Kriegsgegnern zahlenmäßig überlegen; nach anfänglichen Erfolgen wendet sich aber das Blatt.
Eine Cholera-Epidemie schwächt Paraguay zusätzlich. Bis 1867 sind nahezu alle kampffähigen Männer gefallen oder Krankheiten erlegen; als die Allianztruppen die paraguayanische Hauptstadt Asunción erreichen, besteht die Verteidigungstruppe hauptsächlich aus Frauen, alten Männern und Halbwüchsigen.
1870 fällt Diktator Francisco Solano López am Río Aquidabán, womit der seit 1864 dauernde, ungemein blutige und verlustreiche Tripel-Allianz-Krieg beendet ist. Nach sechs Jahren Krieg gegen Brasilien, Argentinien und Uruguay hat Paraguay rund 2/3 seiner Bevölkerung verloren; (die oft zitierten Angaben, nach denen von den insgesamt rund 1,4 Millionen Menschen nur etwa 220.000 Frauen und Kinder sowie etwa 10.000 Männer überlebt haben, sind allerdings vollkommen falsch, denn so viel Einwohner konnte damals Paraguay nicht haben). Nach realistischeren Schätzungen blieben von 525 000 Menschen 221 000, darunter nur 28 000 Männer. Auch so handelt es sich wahrscheinlich um die größten Verluste, die in der Neuzeit ein Land in einem Krieg je erlitten hat (prozentual). Das Land ist verwüstet, die einst blühende Wirtschaft vollständig ruiniert. Annähernd die Hälfte des früheren Staatsgebiets fällt an Brasilien und Argentinien.
General Francisco Solano López wird bis heute als "Héroe Máximo" (höchster Held) verehrt. Seine letzten Worte "Vencer o morir" (Siegen oder Sterben) werden in der Aktualität gerne als Kampfspruch in Demonstrationen genutzt.
Obwohl nach dem Friedensschluss eine liberale Verfassung verabschiedet wird, bleibt die politische Lage instabil. Wechselnde Diktaturen und häufige Staatsstreiche sowie teilweise bürgerkriegsähnliche Unruhen zwischen den konservativen "Colorados" (Rote Partei) wie der Partido Nacional Republicano (Nationale Republikaner Partei) auch genannt wird und den blauen "Liberales" (Liberale Partei) verhindern einen effektiven Wiederaufbau des Landes. Dennoch kommt es gegen Ende des 19. Jahrhunderts wieder zu verstärkter Einwanderung insbesondere deutschstämmiger Siedler.
Am 15. August 1912 wird Eduardo Schaerer Staats- und Regierungschef Paraguays (bis 1916). Ihm gelingt es, die innenpolitische Lage zu stabilisieren und den Aufbau der brachliegenden Wirtschaft einzuleiten.
In den 20er Jahren wandern Mennoniten aus Russland, Kanada und Mexiko ein und gründen vor allem im unwirtlichen Gran Chaco erfolgreiche Kolonien. Im so genannten Chacokrieg (1932 - 1935) gegen Bolivien gewinnt Paraguay zwar einen großen Teil des Gran Chaco-Gebietes, in dem irrtümlich reiche Erdölvorkommen vermutet werden, hat jedoch erneut zahlreiche Tote zu beklagen.
1939 wird General José Félix Estigarribia neuer Machthaber in Paraguay. Er führt verschiedene Wirtschafts- und Sozialreformen durch. Die innerpolitischen Unruhen verschärfen sich erneut. Präsident José Félix Estigarribia reagiert 1940 mit der Verabschiedung einer neuen Verfassung, die den Präsidenten zum Staats- und Regierungschef sowie zum Oberbefehlshaber der Streitkräfte in einer Person macht.
1947 bricht unter Präsident Higinio Moringo der bisher letzte große Bürgerkrieg aus. Die Rebellen (Kommunisten und Liberale) werden von den Regierungstruppen geschlagen und fliehen nach Brasilien und Argentinien.
