Der sauberen Energieerzeugung durch Wasserkraft stehen auch negative Aspekte gegenüber. Auch wenn die Relation zwischen dem Eingriff in die Natur aufgrund der enormen Menge der produzierten Energie bei Itaipú im Vergleich zu anderen Wasserkraftwerken günstiger ist, hat seine Errichtung der Umwelt irreparable Schäden zugefügt. Einige Tausend Ureinwohner verloren für immer ihre Heimat, insgesamt mussten etwa 40.000 Menschen – vor allem Guaraní-Indianer – umgesiedelt werden. Für die Errichtung des Stausees wurden große Flächen subtropischen Regenwaldes abgeholzt. Noch größere Flächen verschwanden ebenso in den Fluten wie auch die Wasserfälle Sete Quedas bei Guaíra, die denen von Iguazú nahezu ebenbürtig gewesen sein sollen. Einzelnen Quellen zufolge soll es durch den Bau zu einem Massensterben von Papageien gekommen sein.